埼玉医科大学産婦人科

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研究室紹介

生殖内分泌・周産期研究室

概要

私たちの研究室では、大きく分けて①子宮内膜脱落膜化機構の解析②子宮内膜症の発症メカニズムと新規治療薬の開発③ペルオキシソームと精子機能④絨毛細胞の機能解析と周産期疾患との関連などのプロジェクトの実績があります。また、本学の生理学教室、薬理学教室、口腔外科教室、中央研究施設、他大学として東京薬科大学薬理学教室や海外ではイギリスのWarwick大学などと共同研究を行っております。これまでに留学生も積極的に受け入れており、タイから2名、バングラディシュから1名の留学生を受け入れております。

1. 子宮内膜の脱落膜化機構の解析

脱落膜（deciduas）は妊娠の成立に伴い変化し、妊娠の終結に伴い胎盤とともに剥脱する子宮内膜組織の一部と定義されます。また子宮内膜間質細胞が妊卵の着床に伴い形態学的および機能的に分化をする過程を脱落膜化（decidualization）といい、この分化過程は絨毛細胞の浸潤、胎盤形成に重要な役割を果たしていると考えられています。脱落膜化の形態学的特徴としては大型で敷石状の配列を示す上皮細胞様形態が挙げられ、機能的特徴としてはステロイドホルモン受容体の発現、ステロイド代謝、細胞骨格の再構成、成長因子、サイトカイン、その受容体の発現の変化等が挙げられます。ヒトなど月経のある動物種において、脱落膜化変化は胚の存在の有無に関係なく分泌期中期以降には子宮内膜の機能層において観察されます。脱落膜化の障害は、不妊、反復流産、妊娠高血圧症候群、胎児発育遅延などの妊娠に関連した疾患だけではなく、子宮内膜症、子宮内膜癌の発症に関連しすることが報告されております（図１）。
これまでの私たちの研究で、Forkhead転写因子のひとつであるFOXO1が標的遺伝子であるBimやSOD2の発現を誘導することにより月経の発来、脱落膜化細胞の酸化ストレス抵抗性の獲得等に重要な役割を果たしていることが明かとしています。
また脱落膜化過程で発現が変動する６つのmicroRNA（18〜25塩基長のタンパク質をコードしないノンコーディングRNA。その他のコーディング遺伝子の発現を制御する機能を持つ）を同定しました（図２）。その中のmiR-542-3pは脱落膜化マーカーとしてよく知られているIGFBP1の発現を制御することにより脱落膜化過程を形態的にも機能的にも制御していることを明らかとしております。
その中のmiR-542-3pは脱落膜化マーカーとしてよく知られているIGFBP1の発現を制御することにより脱落膜化過程を形態的にも機能的にも制御していることを明かとしております。

図2
2. 子宮内膜症の発症メカニズムと新規治療薬の開発

子宮内膜症は生殖年齢女性の約１割に発症し、月経困難症・不妊症・癌化により女性のQOLを著しく低下させる疾患です。月経時に卵管を逆流した子宮内膜が骨盤腹膜に生着することが発症の初期段階とする“逆流月経説”が子宮内膜症の最有力発症仮説ですが逆流月経血は9割の生殖年齢女性に認めるありふれた現象です。健常女性においては逆流した子宮内膜は骨盤内の免疫細胞によって貪食除去されると考えられていますが、子宮内膜症患者ではこの免疫機構が機能せず骨盤腹膜に生着し増殖すると考えられています。
子宮内膜症では腹腔内免疫及び子宮内膜の遺伝子発現異常が多数報告されており、免疫機構の回避に関与していると考えられています。これまで我々の研究では、子宮内膜症病巣における好中球の集積メカニズムや、CD4陽性T細胞のバランスが偏っていること、好中球が子宮内膜症病巣形成に重要な働きをすること等を報告してきました。最近では、不妊症の現場で注目されている慢性子宮内膜炎（CE）が子宮内膜症患者において多く罹患しているという報告が多数あり、CEが子宮内膜症発症に関与するという仮説の下、研究に取り組んでおります。
現在用いられている子宮内膜症治療は女性ホルモンの分泌に関わる製剤が主軸です。ホルモン製剤は副作用も多く、挙児を希望する患者に用いられないというデメリットがあります。ホルモンに依存しない新たな治療標的を探し、研究を進めて参ります。

3. ペルオキシソームと精子機能

現在の不妊治療は、体外受精・胚移植(IVF-ET)・顕微授精(ICSI)といった生殖補助医療が中心に行われていますが、顕微授精においては、形態的に良好で運動性のある精子を選別して卵子に注入しても、必ずしも妊娠が成立するとは限らない現状があります、これまで生殖補助医療において、精子、卵子の染色体異常や、受精卵の染色体異数性が不成功の最も多い原因と考えられていました。しかし、正数性の受精卵を子宮内に移植しても約40％は着床が成立しないと報告されており（Harton GL, et al. 2013）、受精卵の異数性以外が原因と考えられる妊娠不成立が多く存在していることが分かってきました。このことから、不妊治療の成績向上のためには、新規治療法の開発が求められています。私たちは、男性不妊症のうち、ペルオキシソームの脂質代謝機能低下に着目して研究を進めています。これまでに、ペルオキシソームの脂質代謝機能の低下を呈するマウスが雄性不妊を呈することを明らかにしました。現在、このマウスの精子形態の改善に効果がある物質を発見するなどの成果を上げています。さらに、精子の運動性や妊孕性の向上に役立つ因子について研究を進めています。

4. 絨毛細胞の機能と周産期疾患との関連

ヒト胎盤絨毛細胞中の多くのマイクロRNA発現が、低酸素環境において変化することが知られていますが、そのような環境で、絨毛細胞の浸潤能がマイクロRNAによりどういった調節を受けるのかは未解明でありました。当研究室では、低酸素環境で、絨毛細胞の浸潤能を調節するマイクロRNAとその標的遺伝子を明らかにし、その機能を解析してまいりました。具体的には、ヒト絨毛外絨毛細胞株であるHTR-8/SVneoを低酸素濃度条件にすると、細胞浸潤能は低下し、マイクロRNA-135bの発現が増加することを明らかにしました。また、その標的遺伝子のうちケモカインの一種であるCXCL12の発現を、マイクロRNA-135bが直接抑制するという機構を介して、細胞浸潤能が調節されるということも発見いたしました。このメカニズムは、胎盤形成の過程に関わっている可能性があり、本研究の成果は、胎盤形成不全が病態の根底にある妊娠高血圧症候群や胎児発育不全といった疾患の病態解明にむけた一歩と考えております。
また、前述のプロジェクトでは、低酸素条件で特にマイクロRNA-210の発現が最も増加し、in silicoの解析で鉄代謝に関連する重要な遺伝子の発現が大きく低下することも見出しました。低酸素条件下で変動する鉄は、細胞内でのエネルギー産生に必須である他、様々な酵素の活性中心としても働き、細胞機能維持にとても重要な微量金属であるとともに、妊娠高血圧腎症や胎児発育不全の胎盤では、鉄代謝が大きく変化することがこれまでに明らかにされています。したがって、このような疾患の病態形成に鉄代謝が関与する可能性を考え、その生理学的、病態学的役割を解明すべく研究を進めております。

活動風景

2012年 日本臨床分子形態学会学術奨励賞を受賞して受賞講演する梶原先生 2014年 日本生殖医学会の特別講演のため来日したJ Brosens教授と食事会（箱根） 2018年 学内研究発表会で優秀賞を受賞した岸美裕子先生（当時医学部4年生）

研究業績（英文のみ）

  • Takano N, Takamura M, Mizuno Y, Mizuno Y, Tamaru S, Nakamura K, Soma H, Kajihara T. Genetic and histological analysis intraplacental choriocarcinoma: a case report. Med Mol Morphol. 2024. doi: 10.1007
  • Ito K, Go Y, Tatsumoto S, Usui C, Mizuno Y, Ikami E, Isozaki Y, Usui M, Kajihara T, Yoda T, Inoue KI, Takada M, Sato T. Gene expression profiling of the masticatory muscle tendons and Achilles tendons under tensile strain in the Japanese macaque Macaca fuscata. PLoS One. 2023; 18(1): e0280649.
  • Kusama K, Satoyoshi A, Azumi M, Yoshie M, Kojima J, Mizuno Y, Ono M, Nishi H, Kajihara T, Tamura K. Toll-like receptor signaling pathway triggered by inhibition of serpin A1 stimulates production of inflammatory cytokines by endometrial stromal cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 966455.
  • Kusama K, Fukushima Y, Yoshida K, Azumi M, Yoshie M, Mizuno Y, Kajihara T, Tamura K. PGE2 and Thrombin Induce Myofibroblast Transdifferentiation via Activin A and CTGF in Endometrial Stromal Cells. Endocrinology. 2021;162(12): bqab207.
  • Saito R, Kajihara T, Takamura M, Tochigi H, Sato T, Ishihara O. High stretch cycling inhibits the morphological and biological decidual process in human endometrial stromal cells. Reprod Med Biol. 19(4):378-384. 2020
  • Tamaru S, Kajihara T, Mizuno Y, Mizuno Y, Tochigi H, Ishihara O. Endometrial microRNAs and their aberrant expression patterns. Med Mol Morphol. 53(3):131-140. 2020
  • Tamaru S, Kajihara T, Mizuno Y, Takano N, Tochigi H, Sato T, Ishihara O. Heparin prevents oxidative stress-induced apoptosis in human decidualized endometrial stromal cells. Med Mol Morphol. 52(4):209-216. 2019
  • Kimura M, Kajihara T, Mizuno Y, Sato T, Ishihara O. Loss of high-mobility group N5 contributes to the promotion of human endometrial stromal cell decidualization. Reprod Med Biol. 17(4):493-499. 2018
  • Sultana S, Kajihara T, Mizuno Y, Sato T, Oguro T, Kimura M, Akita M, Ishihara O. Overexpression of microRNA-542-3p attenuates the differentiating capacity of endometriotic stromal cells. Reprod Med Biol. 16(2):170-178. 2017
  • Tochigi H, Kajihara T, Mizuno Y, Mizuno Y, Tamaru S, Kamei Y, Okazaki Y, Brosens JJ, Ishihara O. Loss of miR-542-3p enhances IGFBP-1 expression in decidualizing human endometrial stromal cells. Sci Rep. 7:40001. 2017
  • Wongwananuruk T, Sato T, Kajihara T, Matsumoto S, Akita M, Tamura K, Brosens JJ, Ishihara O. Endometrial androgen signaling and decidualization regulate trophoblast expansion and invasion in co-culture: A time-lapse study. Placenta. 47:56-62. 2016
  • Tamaru S, Mizuno Y, Tochigi H, Kajihara T, Okazaki Y, Okagaki R, Kamei Y, Ishihara O, Itakura A. MicroRNA-135b suppresses extravillous trophoblast-derived HTR-8/SVneo cell invasion by directly down regulating CXCL12 under low oxygen conditions. Biochem Biophys Res Commun. 461(2):421-6. 2015
  • Tamura K, Takashima H, Fumoto K, Kajihara T, Uchino S, Ishihara O, Yoshie M, Kusama K, Tachikawa E. Possible Role of α1-Antitrypsin in Endometriosis-Like Grafts From a Mouse Model of Endometriosis. Reprod Sci. 22(9):1088-97. 2015
  • Prechapanich J, Kajihara T, Fujita K, Sato K, Uchino S, Tanaka K, Matsumoto S, Akita M, Nagashima M, Brosens JJ, Ishihara O. Effect of a dienogest for an experimental three-dimensional endometrial culture model for endometriosis. Med Mol Morphol. 47(4):189-95. 2014
  • Kajihara T, Tanaka K, Oguro T, Tochigi H, Prechapanich J, Uchino S, Itakura A, Sućurović S, Murakami K, Brosens JJ, Ishihara O. Androgens modulate the morphological characteristics of human endometrial stromal cells decidualized in vitro. Reprod Sci. 21(3):372-80. 2014
  • Mizuno Y, Ninomiya Y, Nakachi Y, Iseki M, Iwasa H, Akita M, Tsukui T, Shimozawa N, Ito C, Toshimori K, Nishimukai M, Hara H, Maeba R, Okazaki T, Alodaib AN, Al Amoudi M, Jacob M, Alkuraya FS, Horai Y, Watanabe M, Motegi H, Wakana S, Noda T, Kurochkin IV, Mizuno Y, Schönbach C, Okazaki Y. Tysnd1 deficiency in mice interferes with the peroxisomal localization of PTS2 enzymes, causing lipid metabolic abnormalities and male infertility. PLoS Genet. 9(2):e1003286. 2013
  • Kajihara T, Brosens JJ, Ishihara O. The role of FOXO1 in the decidual transformation of the endometrium and early pregnancy. Med Mol Morphol. 46(2):61-8. 2013
  • Kajihara T, Tochigi H, Prechapanich J, Uchino S, Itakura A, Brosens JJ, Ishihara O. Androgen signaling in decidualizing human endometrial stromal cells enhances resistance to oxidative stress. Fertil Steril. 97(1):185-91. 2012
  • Kajihara T, Tochigi H, Uchino S, Itakura A, Brosens JJ, Ishihara O. Differential effects of urinary and recombinant chorionic gonadotropin on oxidative stress responses in decidualizing human endometrial stromal cells. Placenta. 32(8):592-7. 2011
  • Kajihara T, Uchino S, Suzuki M, Itakura A, Brosens JJ, Ishihara O. Human chorionic gonadotropin confers resistance to oxidative stress-induced apoptosis in decidualizing human endometrial stromal cells. Fertil Steril. 95(4):1302-7. 2011
  • Kajihara T, Uchino S, Suzuki M, Itakura A, Brosens JJ, Ishihara O. Increased ovarian follicle atresia in obese Zucker rats is associated with enhanced expression of the forkhead transcription factor FOXO1. Med Mol Morphol. 42(4):216-21. 2009
  • Cloke B, Huhtinen K, Fusi L, Kajihara T, Yliheikkilä M, Ho KK, Teklenburg G, Lavery S, Jones MC, Trew G, Kim JJ, Lam EW, Cartwright JE, Poutanen M, Brosens JJ. The androgen and progesterone receptors regulate distinct gene networks and cellular functions in decidualizing endometrium. Endocrinology. 149(9):4462-74. 2008
  • Kajihara T, Okagaki R, Ishihara O. LPS-induced transient testicular dysfunction accompanied by apoptosis of testicular germ cells in mice. Med Mol Morphol. 39(4):203-8. 2006
  • Kajihara T, Jones M, Fusi L, Takano M, Feroze-Zaidi F, Pirianov G, Mehmet H, Ishihara O, Higham JM, Lam EW, Brosens JJ. Differential expression of FOXO1 and FOXO3a confers resistance to oxidative cell death upon endometrial decidualization. Mol Endocrinol. 20(10):2444-55. 2006
  • Labied S, Kajihara T, Madureira PA, Fusi L, Jones MC, Higham JM, Varshochi R, Francis JM, Zoumpoulidou G, Essafi A, Fernandez de Mattos S, Lam EW, Brosens JJ. Progestins regulate the expression and activity of the forkhead transcription factor FOXO1 in differentiating human endometrium. Mol Endocrinol. 20(1):35-44. 2006

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